Genová terapie u kardiovaskulárních chorob

Cor Vasa 2003, 44(7-8):387-392

Genová terapie u kardiovaskulárních chorob

Pavel Gregor: III. interní-kardiologická klinika, Fakultní nemocnice Královské Vinohrady a 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy, Praha, Česká republika

V kardiologii se genová terapie (GT) zaměřuje na tři hlavní oblasti. Jde o novotvorbu cév, srdeční selhání a snahu zabránit reokluzi po provedené perkutánní transluminální intervenci. Ve 47 % kardiologických studií zaměřených na GT se užívaly nevirové vektory - v 39 % nahá DNA, v 8 % liposomové přenašeče. Využito bylo především genu kódujícího růstový faktor cévního endotelu (VEGF), aplikovaného i. v., i. m., intrakoronárně či intramyokardiálně, dále základního růstového faktoru fibroblastů (bFGF), popř. jaterního růstového faktoru (HGF).
Teprve později bylo užito virových vektorů, od nichž se očekávala výraznější a delší exprese genu (adenoviry). Není však pravděpodobné, že tento vektor bude úspěšný v širším měřítku i v humánní medicíně. Důvodem je limitované trvání exprese genu, problémy s jeho opakovaným podáním pro vznik neutralizačních protilátek proti adenovirům. Vznik myokarditidy po tomto způsobu přenosu nebyl zaznamenán.
Pokud jde o jednotlivé studie, máme k dispozici buď pouze výsledky experimentálních prací (nebo studií fáze I), které byly zaměřeny především na bezpečnost podání a teprve později, a v menší míře, na účinek terapie samotné. První a nejdůležitější oblastí GT je posílení novotvorby cév - tzv. terapeutická angiogeneze. Může se uplatnit především u těžkých ischemických postižení myokardu s refrakterní anginou pectoris a s nemožností provést úplnou revaskularizaci chirurgickou a/nebo katetrizační cestou (podobně se to týká ischemických syndromů na dolních končetinách).
První důkaz o účinnosti GT při angioneogenezi podal v experimentu (1994) Takeshita, v humánní kardioangiologii Isner (1995-1996). Tyto práce odpovídají již dříve publikovaným zjištěním, že sval, především ischemický, velice ochotně přijímá plazmidy DNA, nejspíše pro svou mnohojadernou strukturu. Problémem není ani intramyokardiální podání intraoperační z epikardiálního přístupu, někdy za kontroly jícnovou echokardiografií. Déletrvající exprese genu se nezdá jako zásadní požadavek u GT s cílem neovaskularizace myokardu. Bezpečnostní profil přechodné exprese genu byl ověřován v řadě studií zabývajících se ischemií myokardu. Z celkem 85 nemocných po transferu genu pomocí plazmidu byla pozorována 3 úmrtí. V průběhu 1-3letého sledování 97 nemocných s užitím adenovirového vektoru došlo k 5 úmrtím, což odpovídá více než 1 000 pacientů léčených konvenčně medikamentózní terapií nebo laserovou revaskularizací.
Další potenciální terapeutickou indikaci GT v kardiologii představuje srdeční selhání. V tomto směru existují tři hlavní směry GT, které se snaží docílit zvýšení kontraktility, a to cestou modulace homeostázy kalcia, ovlivněním beta-adrenergních receptorů a konečně zvýšením rezistence kardiomyocytů k apoptóze.
Další možností pro potenciální využití GT představuje prevence restenózy po PTCA s užitím stentu nebo bez něj. Z dalších možných šancí GT u kardiovaskulárních chorob přichází v úvahu konverze myocytů komorového myokardu do pacemakerových buněk pomocí genu kódujícího kaliový kanál, naděje přináší GT systémové i plicní hypertenze.
GT představuje v kardiologii možnost především v léčbě ischemických postižení. Vzhledem k nedostatku randomizovaných, placebem kontrolovaných studií však nelze zatím účinek této terapie posoudit. Do budoucna bude nutno nalézt optimální vektor, definovat nejvhodnější přístup (pravděpodobně transmyokardiální, doplněný i. v. aplikací) i dávky. Z dosud provedených studií se zdá, že GT je v kardiologii dobře tolerována, je bezpečná a umožňuje ve větším rozsahu než dosud zahájit éru randomizovaných, placebem kontrolovaných studií.