Poškození svalů při léčbě inhibitory HMG CoA reduktázy - statiny

Cor Vasa 2003, 44(7-8):376-386

Poškození svalů při léčbě inhibitory HMG CoA reduktázy - statiny

Jiří Widimský: Klinika kardiologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Subkatedra kardiologie IPVZ, Praha, Česká republika

Poškození svalstva při léčbě statiny patří k jejich nejzávažnějším nežádoucím účinkům. Rozeznáváme myalgii (svalová bolest bez zvýšení kreatinkinázy /CK/), těžší stadium představuje myositida (svalové symptomy provázené zvýšením CK), která může být provázena horečkou a malátností. Nejtěžší stadium představuje rhabdomyolýza, charakterizovaná přítomností svalových symptomů, výrazným zvýšením CK (typicky podstatně víc než je desetinásobek horního limitu normy) a provázená navíc zvýšením kreatininu (stav obvykle provázený hnědou barvou moče a nálezem myoglobinu v moči) a vznikem akutního ledvinového selhání.
Výskyt rhabdomyolýzy však není častý a ve studii Pravastatin Pooling Project, která shrnula výsledky dvou sekundárně preventivních studií CARE a LIPID a jedné primárně preventivní studie WOSCOPS, se rhabdomyolýza nevyskytla ani jednou. Ve studii 4 S se vyskytla u jednoho nemocného.
Přehled hlášených případů fatálních rhabdomyolýz a počty preskripcí pro všechny statiny v USA (od doby jejich registrace na tamním trhu léčených statiny) dokládá, že výskyt poškození svalu je s výjimkou cerivastatinu (již staženého z trhu) nízký a pohybuje se kolem 0,04-0,19 případů na 1 milion receptů.
Základní mechanismy myopatie vyvolané statiny jsou málo známé. Myotoxicita může být způsobena interakcí s enzymatickým systémem cytochromu P-450 (CYP-450); tento systém se účastní metabolismu mnoha farmak a nalézá se převážně v hepatocytech. Toxický účinek se může projevit zejména za situace, kdy se látka metabolizovaná specifickou izoformou CYP-450 podává současně s jinou látkou, jež inhibuje stejnou izoformu CYP-450 nebo metabolizovanou stejnou izoformou CYP-450. CYP-450 3A4 představuje hlavní izoformu metabolismu lovastatinu, simvastatinu a atorvastatinu. Fluvastatin nevykazuje interakce s inhibitory CYP3A4 a je hlavně metabolizován izoformou CYP2C9. Výhodou pravastatinu je skutečnost, že není metabolizován cestou CYP-450; o přesné metabolické cestě se však ještě vedou diskuse. Poškození svalů se však vyskytuje i při léčbě fibráty.
Riziko myotoxických účinků u nemocných po transplantaci orgánů je zvýšené.
Cyklosporin - nejčastěji používané imunosupresivum - totiž vykazuje interakce s některými léky, včetně statinů. Přehled uvádí výskyt poškození svalů při léčbě nemocných po transplantaci srdce nebo ledvin. Vzhledem k interakcím statinů u transplantovaných nemocných s cyklosporinem se jeví fluvastatin a pravastatin nejvhodnější, protože nejsou metabolizovány primárně CYP3A a jejich relativně hydrofilní povaha způsobuje, že tyto statiny méně vstupují do jiných buněk než jaterních, jako např. svalových.
Přehled uvádí také doporučení monitorace nežádoucích účinků podle ACC/AHA/NHLBI 2002. Jsou uvedeny též doklady o příznivém působení statinů na přežívání nemocných po srdeční transplantaci a na příznivé ovlivnění výskytu cévního onemocnění štěpu.
Mezi mocné inhibitory CYP 3A4, které mohou v kombinaci s některými statiny (s výjimkou pravastatinu a fluvastatinu) vést ke vzniku myopatie patří: azolová antimykotika, např. itrakonazol, ketokonazol; dále makrolidová antibiotika např. erytromycin, claritromycin; protivirové léky, např. ritonavir. Závěrem se přehled zabývá také léčbou kombinované hyperlipidemie - kombinací statinů a fibrátů z hlediska možného výskytu myopatie. Z fibrátů se jeví pro kombinační léčbu se statiny nejméně vhodný gemfibrozil. Naproti tomu bezpečnost kombinace fluvastatinu s fenofibrátem dokládají i české údaje.